Elève de l'Académie des Beaux-Arts d'Amsterdam durant la Seconde Guerre mondiale, il est influencé par Picasso, Dubuffet et Matisse. En 1948, avec Corneille et Constant, il entre en opposition contre l'abstraction géométrique dominante aux Pays-Bas, dans le sillage du néoplasticisme de Mondrian. 

Un an plus tard, ils participent à la fondation du collectif CoBrA, pour Copenhage, Bruxelles, Amsterdam, du nom des villes dont sont originaires ses membres. Parmi eux, Dotremont, Alechinsky, Jorn et Bury. Le mouvement, proche des idées communistes, se réfère à l'art populaire nordique, à l'art primitif, aux dessins d'enfants et à l'automatisme surréaliste. Ces artistes prônent un art spontané et expérimental et à l’art des fous avec une ambition internationale, fidèles aux principes des avant-gardes.

Contemporain de la Compagnie de l’art brut fondée par Jean Dubuffet au même moment, CoBrA s’inscrit dans ce courant de contre-culture. Il rejette les valeurs établies et propose un nouveau départ, libéré des conventions et revendiquant la spontanéité du naïf.

Artiste voyageur, Karel Appel a vécu dans plusieurs pays, notamment en France où il s’est installé en 1950. Son travail est alors activement soutenu par des critiques tels que Michel Ragon, ou Michel Tapié qui y voit l’équivalent européen de l’expressionnisme abstrait américain incarné notamment par Jackson Pollock.

Karel Appel développe une veine gestuelle dans toute son ampleur. Sa peinture ne cesse d'exprimer les sentiments violents que lui inspire le monde. Après une période de transition dans les années 1970 pendant laquelle il se rapproche de l’abstraction, l’artiste connaît un renouveau pictural dans les années 1980.